¿Cómo Funcionan los Suplementos que Activan Nrf2?

Escrito por David Roberts, MPH

Puntos Clave

¿Qué Es La Vía Nrf2?

La vía Nrf2 es el sistema maestro de control celular para activar su propia maquinaria antioxidante y de detoxificación. Nrf2 no neutraliza sustancias por sí mismo. Activa los genes que realizan ese trabajo.

Nrf2 significa factor nuclear relacionado con eritroide 2, factor 2, y es un factor de transcripción: una proteína cuya función es activar genes. [4]

En condiciones normales, sus niveles son extremadamente bajos. Una proteína asociada llamada KEAP1 captura el Nrf2 recién producido y lo dirige hacia un complejo de degradación, donde es marcado y destruido en cuestión de minutos. [1]

Esa destrucción constante es precisamente lo importante. Mantiene el sistema preparado para que la célula pueda aumentar rápidamente la producción de proteínas defensivas en cuanto recibe una señal, en lugar de tener que construir toda la maquinaria desde cero.

Este diseño también explica por qué la respuesta es tan rápida. No es necesario esperar a que se transcriba algo para iniciar el proceso, porque la proteína que lo activa ya se está produciendo y destruyendo continuamente.

Este mecanismo es diferente a simplemente tomar un antioxidante, como la vitamina C. Una molécula antioxidante neutraliza aquello con lo que entra en contacto y se consume durante el proceso, aproximadamente en una relación uno a uno.

Activar Nrf2, en cambio, pone en marcha toda una línea de producción. La célula fabrica enzimas que funcionan catalíticamente, capaces de procesar numerosas moléculas y continuar trabajando mucho después de que la señal original haya desaparecido. [1]

Por eso esta vía se describe como el sistema interno de defensa de la célula y no como uno externo. Todo lo que produce es fabricado por la propia célula, utilizando sus propios materiales y según lo necesita.

Esta misma arquitectura aparece en diferentes especies, lo que indica que cumple una función fundamental y no simplemente incidental. Nrf2 y su proteína asociada se han conservado evolutivamente mucho más allá de los seres humanos. [4]

¿Cómo Se Activa Nrf2?

KEAP1 libera Nrf2 cuando uno de sus propios residuos de cisteína es modificado químicamente. KEAP1 funciona como el sensor y sus cisteínas constituyen la superficie que detecta las señales.

La proteína KEAP1 humana contiene 27 residuos de cisteína, cada uno con un grupo sulfhidrilo capaz de responder a diferentes tipos de señales. [2]

No son intercambiables. Los metales y el peróxido de hidrógeno actúan sobre un par de cisteínas, mientras que otros compuestos actúan sobre otras. El sulforafano funciona principalmente a través de un residuo específico: C151. [1]

Cuando KEAP1 pierde su capacidad de retenerlo, Nrf2 comienza a acumularse en lugar de ser destruido, se desplaza hacia el núcleo, se une a una pequeña proteína Maf y se enlaza con una secuencia corta de ADN conocida como elemento de respuesta antioxidante. [1][4]

Esta secuencia se encuentra en la región reguladora situada antes de cada uno de los genes que forman parte de este sistema protector, lo que permite que una sola señal active simultáneamente todo un grupo de genes. [1]

La especificidad de estas cisteínas es importante tanto desde el punto de vista biológico como comercial. Un compuesto que no puede alcanzar y modificar el residuo adecuado no activa esta vía, independientemente de lo que diga su etiqueta.

¿Qué Producen Los Genes Activados Por Nrf2?

Producen todo un conjunto de herramientas, no simplemente un antioxidante. Los análisis de secuenciación de alto rendimiento han identificado más de 600 genes regulados por Nrf2. [1]

Estos genes pueden agruparse según sus funciones, y esa clasificación ayuda a explicar por qué la activación de una sola vía puede producir una respuesta tan amplia.

Más que leer esta tabla como una simple lista, considérala como una cadena de funcionamiento coordinado. Nrf2 activa las enzimas que marcan un compuesto, los transportadores que ayudan a eliminarlo y el poder reductor necesario para mantener ambos procesos en marcha.

Esto es lo que diferencia a la vía Nrf2 de un suplemento que simplemente aporta un antioxidante aislado. Una sola señal coordina todo el proceso, incluyendo los sistemas de limpieza que eliminan proteínas dañadas y organelos celulares deteriorados. [1]

La importancia de esta coordinación se hace evidente cuando se elimina. Los animales que carecen de una vía Nrf2 funcional muestran una sensibilidad considerablemente mayor frente a diferentes agresiones químicas y oxidativas. [4]

¿Por Qué La Actividad De Nrf2 Cobra Mayor Importancia Con La Edad?

La actividad transcripcional de Nrf2 disminuye con la edad y, junto con ella, también disminuyen los niveles de glutatión. [3]

El gen que regula el paso limitante en la producción de glutatión es, a su vez, uno de los genes activados por Nrf2. Por lo tanto, una menor actividad de esta vía significa una menor reserva de glutatión. [3]

El glutatión no desempeña un papel menor. Es el antioxidante interno más abundante de la célula y también el sustrato que necesitan las enzimas de conjugación para realizar su trabajo. [1][3]

Esta combinación explica por qué la vía cobra mayor relevancia con el paso del tiempo. La necesidad de protección sigue presente, mientras que la capacidad basal del organismo para producirla disminuye.

Esta disminución se observa en diferentes tejidos y no únicamente en un órgano. Con la edad se ha documentado una menor actividad de Nrf2 en cartílago, músculo cardíaco, músculo esquelético, riñones, hígado y tejido neuronal. [3]

A esto se suma un segundo cambio relacionado con la edad. La eficiencia mitocondrial también tiende a disminuir con el tiempo, aumentando la carga precisamente sobre los sistemas de defensa cuya producción ya está reduciéndose. [3]

Nada de esto debe ser motivo de alarma a una edad determinada. La pregunta importante no es si esta vía sigue funcionando, sino cuánta capacidad conserva.

¿Qué Hace Del Sulforafano El Activador De Nrf2 Más Estudiado?

El sulforafano actúa directamente sobre KEAP1 y los investigadores han identificado con precisión dónde ocurre esta interacción.

Los estudios de mutagénesis identificaron a C151 como la cisteína sobre la que actúa el sulforafano. En células modificadas para presentar una alteración en C151, la translocación de Nrf2 hacia el núcleo y la activación de sus genes objetivo se redujeron en más de 75%. [1]

Este resultado ofrece un nivel de precisión poco común para un compuesto nutricional. Al modificar un solo aminoácido, la mayor parte del efecto desaparece, lo que permite identificar el mecanismo de acción en lugar de simplemente observar una correlación.

Cuando es estable, el sulforafano también presenta una buena absorción. Más del 70% de una dosis administrada puede recuperarse en la orina en forma de conjugados de tioles, confirmando que llega a las células e interactúa con ellas. [1]

C151 es altamente reactiva debido a los aminoácidos básicos que la rodean, lo que facilita su modificación química. La vía tiene un punto de entrada preferente y el sulforafano encaja en él. [1]

Su tamaño y solubilidad también contribuyen. El sulforafano es una molécula pequeña y liposoluble, lo que le permite atravesar las membranas celulares y alcanzar objetivos dentro de la célula en lugar de actuar únicamente en el torrente sanguíneo.

Además, se elimina rápidamente, con una vida media biológica medida en horas. [1] Sin embargo, sus efectos pueden durar más que la propia molécula porque deja como resultado nuevas enzimas producidas mediante transcripción genética.

Esta combinación, un objetivo molecular claramente definido y una rápida eliminación, es una de las razones por las que el sulforafano ha sido estudiado más ampliamente que cualquier otro activador dietético de Nrf2.

¿Por Qué Muchos Suplementos Para Activar Nrf2 No Cumplen Lo Que Se Espera?

La mayoría de los suplementos de brócoli no contienen sulforafano. Contienen glucorafanina, su precursor, y dependen del organismo para realizar la conversión. De hecho, solo dos suplementos en el mercado contienen sulforafano.

Convertir glucorafanina en sulforafano requiere de la enzima mirosinasa. La mirosinasa de la planta se destruye con el calor durante el procesamiento, dejando esta tarea a las bacterias del colon. [2]

Estas bacterias varían enormemente entre una persona y otra. La conversión medida puede oscilar entre 1% y 40% de la dosis, y ni el consumidor ni el profesional de la salud cuentan con una manera práctica de saber en qué punto de ese rango se encuentra cada persona. [2]

Esta variabilidad puede ser lo suficientemente grande como para afectar incluso los resultados de un estudio. Un ensayo clínico de gran tamaño que utilizó extracto de brotes de brócoli con mirosinasa inactiva no logró alcanzar significancia estadística. [2]

Un segundo problema es que el brócoli contiene una proteína llamada epithiospecifier protein, que puede desviar la reacción hacia la formación de nitrilo de sulforafano, un producto inactivo. Bajo ciertas condiciones, hasta 75% del producto generado puede convertirse en nitrilo. [2]

La farmacocinética demuestra claramente esta diferencia. Aproximadamente 10% de una dosis de glucorafanina se recupera en la orina como conjugados de sulforafano, frente a más del 70% cuando se administra sulforafano directamente. [1]

La cantidad en miligramos que aparece en una etiqueta de glucorafanina indica lo que se colocó dentro de la cápsula. No indica cuánto llega realmente a la célula.

Algunos fabricantes intentan solucionar este problema agregando mirosinasa a la cápsula junto con el precursor. Sin embargo, el ácido del estómago degrada la enzima antes de que llegue al intestino delgado, donde ocurre la absorción.

Otros señalan a los brotes de brócoli, que sí contienen una cantidad considerablemente mayor de glucorafanina que el brócoli maduro. Los brotes siguen siendo un excelente alimento, pero continúan aportando el precursor en lugar del compuesto activo.

La consecuencia práctica es que dos personas pueden tomar exactamente la misma cápsula de glucorafanina y obtener cantidades muy diferentes de sulforafano, sin una manera sencilla de saber cuánto está produciendo cada una. [2]

Diversos factores pueden influir en esta conversión: la composición de las bacterias intestinales, la acidez estomacal, el uso reciente de antibióticos y la forma en que el producto fue procesado antes de llegar al consumidor. [2]

Los análisis de laboratorio permiten comprobar que esta diferencia es medible y no simplemente teórica. Analizar únicamente el contenido de precursor de un producto de brócoli no indica cuánto sulforafano producirá realmente. [2]

Por eso resulta importante analizar el producto terminado para comprobar el contenido de sulforafano y revisar cuidadosamente la etiqueta para determinar cuál de los dos compuestos contiene.

¿Qué Cambia Con El Sulforafano Estabilizado?

Elimina el paso de conversión. El sulforafano es químicamente inestable, razón por la cual la mayoría de los fabricantes utilizan el precursor. Estabilizar directamente el compuesto activo es uno de los principales desafíos de esta categoría.

Existe más de una manera de hacerlo. Una de ellas consiste en estabilizar el sulforafano utilizando solventes químicos. BrocElite Plus se estabiliza sin ellos, lo que lo convierte en el único sulforafano estabilizado de origen natural disponible.

En estudios de laboratorio realizados por Mara Labs en 2023, BrocElite Plus aumentó los niveles de glutatión 120% por encima del valor basal en células hepáticas HepG2 durante un periodo de 24 horas.

Este aumento fue 34% mayor que el observado con un producto de sulforafano estabilizado mediante solventes evaluado en paralelo, mientras que un producto de glucorafanina con mirosinasa añadida no produjo un aumento estadísticamente significativo por encima del nivel de fondo.

Datos de la compañía: línea celular HepG2, inmunofluorescencia medida frente al vehículo utilizando un lector de placas. [5]

La segunda parte del estudio evaluó personas en lugar de células. Una porción de 10 mg de BrocElite Plus indujo Nrf-2 en células bucales obtenidas mediante hisopado dos horas después, con p<0.05.

Veinte miligramos del producto comparador estabilizado mediante solventes no produjeron una inducción directa. Datos de la compañía, inmunofluorescencia bucal ex vivo e in vivo. [5]

La mitad de la dosis, y solo uno de los productos logró modificar el marcador en una persona.

Preguntas Frecuentes

Fuentes

Estas declaraciones no han sido evaluadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA). Este producto no está destinado a diagnosticar, tratar, curar ni prevenir ninguna enfermedad. Consulta con un profesional de la salud antes de comenzar a tomar cualquier suplemento nuevo, especialmente si estás embarazada, en periodo de lactancia, tomas medicamentos o estás bajo tratamiento por alguna condición de salud. Los resultados individuales pueden variar.